Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий Фабразим (Fabrazyme)

Инструкция по медицинскому применению препарата

Описание фармакологического действия

Болезнь Фабри является гетерогенным и полисистемным заболеванием, характеризующимся недостаточностью ?-галактозидазы — лизосомальной гидралазы, которая катализирует гидролиз гликосфинголипидов, в частности глоботриаозилцерамида (globotriaosylceramide — GL-3). Уменьшение или отсутствие активности ?-галактозидазы приводит к накоплению GL-3 во многих типах клеток, включая эндотелиальные и паренхиматозные клетки. Заместительная ферментотерапия проводится с целью восстановления активности фермента до уровня, достаточного для осуществления гидролиза накопленного субстрата.

После в/в введения агалсидаза бета быстро выводится из системного кровотока и, по-видимому, через маннозо-6-фосфатные и асиалогликопротеиновые рецепторы поступает в лизосомы эндотелиальных и паренхиматозных клеток.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, полученные в исследованиях по фармакологии, безопасности, токсичности разовой дозы, токсичности при введении повторных доз и эмбриональной/фетальной токсичности, не показали какой-либо специфической опасности препарата для человека. Не проводилось исследований влияния на другие стадии развития человека. Не ожидается генотоксического и канцерогенного действия.

Показания к применению

Длительная заместительная ферментотерапия у пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Фабри (недостаточность ?-галактозидазы А).

Форма выпуска

ліофілізат для приготування розчину для інфузій 35 мг; флакон (флакончик) скляний, пачка картонна 1;
ліофілізат для приготування розчину для інфузій 35 мг; флакон (флакончик) скляний, пачка картонна 5;
ліофілізат для приготування розчину для інфузій 35 мг; флакон (флакончик) скляний, пачка картонна 10;
Склад
Ліофілізат для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій 1 фл.
агалсідаза бета 35 мг
(Надлишок наповнення - 2 мг)
допоміжні речовини: манітол; натрію дигідрофосфату моногідрат; натрію гідрофосфату гептагідрат
після відновлення 7,2 мл води для ін'єкцій, кожен флакон містить 5 мг / мл (35 мг / 7 мл) агалсідази бета. Відновлений розчин повинен бути в подальшому розлучений (див. «Інструкція з використання, поводження і знищення залишків препарату») кількість ліофілізату, еквівалентну 35 мг r-h?GAL, в прозорому скляному флаконі типу I об'ємом 20 мл, закупореному силіконізованим гумовим корком під алюмінієвою обкаткою, на яку надітий пластиковий ковпачок марки «Flip off»; в пачці картонній 1, 5 або 10 флаконів.

Фармакодинамика

Хвороба Фабрі є гетерогенним і системним захворюванням, що характеризується недостатністю ?-галактозидази - лізосомальної гідралаз, яка каталізує гідроліз глікосфинголіпідов, зокрема глоботріаозілцераміда (globotriaosylceramide - GL-3). Зменшення або відсутність активності ?-галактозидази призводить до накопичення GL-3 в багатьох типах клітин, включаючи ендотеліальні і паренхіматозні клітини. Замісна ферментотерапія проводиться з метою відновлення активності ферменту до рівня, достатнього для здійснення гідролізу накопиченого субстрату.

Після в / в введення агалсідаза бета швидко виводиться з системного кровотоку і, мабуть, через манозу-6-фосфатні і асіалоглікопротеїнові рецептори надходить в лізосоми ендотеліальних і паренхіматозних клітин.

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані, отримані в дослідженнях з фармакології, безпеки, токсичності разової дози, токсичності при введенні повторних доз і ембріональної / фетальної токсичності, не показали будь-якої специфічної небезпеки препарату для людини. Чи не проводилося досліджень впливу на інші стадії розвитку людини. Не очікується генотоксичної і канцерогенної дії.

Фармакокинетика

Після в / в введення агалсідази бета в дозі 0,3; 1 і 3 мг / кг значення AUC збільшувалася більше, ніж пропорційно дозі, за рахунок зменшення виведення, що вказує на насичуваності виведення. T1 / 2 залежав від дози і становив від 45 до 100 хв.

Після в / в введення агалсідази бета згодом інфузії, що становить 300 хв в дозі 1 мг / кг 1 раз на 2 тижні середнє значення Сmах в плазмі коливалося от 2000 до 3500 нг / мл.

При AUC0-?, котра становила від 370 до 780 мкг / мл · хв, Vss коливався від 0,12 до 0,57 л / кг, плазмовий кліренс - від 1,7 до 4,9 мл / хв / кг і середнє значення T1 / 2 - від 80 до 120 хв.

Агалсідаза бета є білком, і передбачається, що вона повинна руйнуватися метаболічно шляхом пептидного гідролізу. У зв'язку з цим можна очікувати, що порушення функції печінки не вплинуть на фармакокінетику агалсідази бета в клінічно значущому ступеня. Виведення через нирки агалсідази бета вважається малоістотним шляхом для її виведення з крові.

Использование во время беременности

Достовірні дані, що свідчать про безпеку застосування агалсідази бета в період вагітності і лактації, відсутні.

Противопоказания к применению

Підвищена чутливість (анафілактична реакція) до діючої речовини або будь-якого інгредієнта препарату.

Способ применения и дозы

Лікування хвороби Фабрі повинно проводитися під наглядом лікаря, який має досвід ведення пацієнтів з хворобою Фабрі або іншими вродженими метаболічними захворюваннями.

Рекомендована доза Фабразіма®, складова 1 мг / кг, вводиться кожні 2 тижні у вигляді в / в інфузії.

Початкова швидкість інфузії не повинна перевищувати 0,25 мг / хв (15 мг / год). Після встановлення толерантності, швидкість інфузії може бути збільшена поступово з подальшими інфузіями.

У пацієнтів з нирковою недостатністю корекції режиму дозування не потрібна.

Досліджень у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилось. Безпека і ефективність Фабразіма® у дітей молодше 16 років і осіб старше 65 років не встановлені, і в даний час відсутні рекомендації по режиму дозування у цих пацієнтів.

Передозировка

Не повідомлялося про випадки передозування препарату. У клінічних дослідженнях використовувалися дози до 3 мг / кг.

Взаимодействия с другими препаратами

Чи не проводилося лабораторних досліджень щодо метаболізму препарату. Виходячи з метаболізму агалсідази бета, малоймовірно її вплив на цитохром Р450, який є посередником для взаємодії ліків між собою.

Фабразім® не слід застосовувати одночасно з хлорохіном, аміодароном, бенохіном або гентаміцином внаслідок теоретичного ризику зниження активності агалсідази бета.

У зв'язку з відсутністю досліджень на сумісність, Фабразім® не повинен змішуватися з іншими препаратами в одній інфузії.

Особые указания при приеме

Очікується, що практично у всіх пацієнтів будуть утворюватися антитіла IgG до агалсідазе бета при застосуванні рекомендованої початкової дози, особливо протягом 3 міс після початку лікування.

Після закінчення не більше 2 років терапії 63% пацієнтів, які були позитивні щодо антитіл, показали значне зменшення титру антитіл з плином часу.

Рівень титру антитіл у решти 37% пацієнтів зберігався на рівні плато.

У обмеженого числа пацієнтів були виявлені IgG-антитіла. Двоє з цих пацієнтів припинили лікування Фабразімом®, але внаслідок відсутності реакції відновили лікування препаратом.

У хворих, що мають антитіла до агалсідазе бета, частіше виникають реакції гіперчутливості, які проявляються протягом часу проведення інфузії або до кінця дня, в який була проведена інфузія (див. «Побічні дії»). Лікування таких пацієнтів повинно проводитися з обережністю при повторному призначенні їм агалсідази бета.

Спочатку приблизно у половини пацієнтів розвивалися НПР, пов'язані з інфузією (див. «Побічні дії»). У 3-й фазі клінічних досліджень і їх продовженнях реакції гіперчутливості вдавалося зменшити шляхом зниження швидкості інфузії та проведення премедикації пацієнтів антигістамінними препаратами, парацетамолом, ібупрофеном та / або кортикостероїдами.

Як для будь-якого внутрішньовенного білкового продукту, можливі алергічні реакції гіперчутливості.

Пацієнти, у яких розвивалися небажані реакції легкого та середнього ступеня тяжкості в ході лікування агалсідазой бета, в клінічних дослідженнях продовжували отримувати терапію після зниження швидкості інфузії ( »0,15 мг / хв; 10 мг / год) і премедикації антигістамінними препаратами, парацетамолом, ібупрофеном і / або кортикостероїдами.

Невелика кількість пацієнтів перенесло рекции швидкої (тип I) гіперчутливості. Якщо важкі алергічні або анафілактичного типу реакції відбулися, необхідно негайно перервати введення Фабразіма® і негайно розпочати відповідне лікування.

Необхідно дотримуватися існуючі медичні стандарти для невідкладного лікування.

Ефект Фабразіма® на нирки може бути обмежений у пацієнтів, які страждають прогресуючої нирковою недостатністю.

Чи не проводилося досліджень впливу Фабразіма® на зменшення фертильності.

Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами

Дослідження не проводилися.

Інструкція з використання, поводження і знищення залишків препарату

Ліофілізат для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій повинен бути в асептичних умовах відновлений водою для ін'єкцій, розлучений 0,9% розчином натрію хлориду для в / в введення і потім введений шляхом в / в інфузії.

Необхідно визначити кількість потрібних флаконів для відновлення відповідно до ваги пацієнта, витягти необхідну кількість флаконів з холодильника і залишити їх до нагрівання до кімнатної температури.

Кожен флакон Фабразіма® призначений тільки для одноразового використання.

Відновлення

Додати в вміст кожного флакона препарату Фабразім® 35 мг 7,2 мл води для ін'єкцій; уникаючи форсованого впливу води для ін'єкцій на порошок і спінювання розчину, перемішуючи його повільно.

Відновлений розчин має об'єм 7,4 мл і концентрацію 5 мг / мл і є прозорим безбарвний розчин.

Перед наступним розведенням слід провести візуальний огляд відновленого розчину в кожному флаконі на предмет наявності осаду або зміни кольору.

Не застосовувати препарат розчин зміненого кольору або має осад. Після відновлення рекомендується швидко розвести вміст флаконів. Весь невикористаний препарат або непотрібний матеріал повинен бути знищений відповідно до встановлених вимог.

Розведення

В 1 мл відновленого розчину міститься 5 мг агалсідази бета. Витягти 7,0 мл (еквівалентно 35 мг) відновленого розчину з кожного флакона і об'єднати всі витягнуті обсяги. Потім розвести об'єднаний обсяг 0,9% розчином натрію хлориду для в / в введення до рекомендованого кінцевого обсягу 500 мл. Обережно перемішати інфузійний розчин.

Вступ

Початкова швидкість інфузії не повинна перевищувати 0,25 мг / хв (15 мг / год) для мінімізації появи можливих реакцій, пов'язаних з введенням препарату. Після встановлення толерантності, швидкість інфузії може бути поступово збільшена, починаючи з наступних інфузій.

Условия хранения

При температурі 2-8 ° C (у холодильнику).

Срок годности

36 мес.

120